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日期20020611添加剂名称有机砷类制剂
副类别开发中的饲料添加剂评述类别饲料添加剂
资料来源中国饲料数据库情报网中心
内容有机砷类制剂
(一)概况
砷的化学性质非常复杂,在自然界中以多种形态的化合物存在。主要的含砷矿石为砷黄铁矿(FeAsS)、雄黄矿(As4S4)和雌黄矿(As2S3)等。土壤中主要是以砷的氧化物(As2O3和As2O5)砷酸盐和亚砷酸盐的形式存在(表131),黏土颗粒表面的铁和铝离子对这些化合物有一定的吸附能力。空气中主要是含砷矿物燃烧生成的三氧化二砷(As2O3)和五氧化二砷(As2O5)颗粒,以及气化的甲基胂和二甲基胂等进人大气,日本东京、大阪等都市的大气浮游尘埃中含砷可达10ng/m3。水中以亚砷酸和砷酸为主,还有部分甲基化产物甲肿酸和二甲次胂酸一般湖泊、河流水中约含lμg/L。植物体,特别是块根类,一般都能富集砷。自然界中砷的循环有多种途径(砷在自然界水循环中的主要变化形式)。长期蓄积砷的或被污染的地区会导致人、畜中毒。
砷在自然界水循环中的主要变化形式示意图
砷酸(arsonic acid) ,亚砷酸(arsenous acid),二甲胂(dimethylarsine) , 三甲胂
(trimethyarsine),二甲基次胂酸(dimethyl arsinic acid),甲基胂酸(methane arsonic acid,
methylarsonic acid),二甲基次胂酸(cacodylic acid,methylarsinic acid)
我国古代用砷化物入药的历史久远。早在公元、200多年前,东汉医学家张仲景在《金匮要略》中就有“雄黄味辛苦、有毒……,能燥湿祛风,解毒杀虫”的论述,并在多种方剂中用到雄黄。明代药学家李时珍在《本草纲目》亦谓“雄黄忌火,经火则毒能杀人”。砒霜中医称为“信石”,也是早为人知的中药材之一,砷具有增加皮肤红润光泽的功效。古代曾误用作美容药物。相传,雄黄等含砷化合物还是古代方士求仙炼丹的主要原料,现在有些中成药中仍然在有条件地使用少量砷的化合物。在欧洲也曾有用无机砷化物配成的Fowler's液,用于治疗白血病和牛皮癣的记载。从Ehrilch(1909)首次合成胂苯胺(arsphenamine),到磺胺类药物(1935),乃至抗菌素(1943)发明之前,有机胂制剂曾用于治疗淋病、梅毒等性病,但由于毒副作用及污染环境,砷或砷制剂产品已逐渐被淘汰。 [据wood(1974)、Fevyuson(1972)、山芹、登(1977)等资料]
砷化合及肿制剂中的砷含量表
有些国家一度用于杀虫剂、除草剂,但随着人类对环境保护意识的不断加强,以及新型抗菌药物的问世,近十几年来,已前后被许多先进国家明令禁止使用。 (二)砷的营养作用和促生长效果 在动物营养学界砷和硒、钼、碘、氟等一样,甲是必需微量元素,又是有毒有害元素。虽然,从20世纪70年代,人们已认识到砷对有些动物可能是必需微量元素,但还不能完全证实砷作为必需元素的基本特征。从已有的研究结果推测,饲料中1~4.5mg/kg砷即可满足大多数动物的需要,在生产中尚未见由于缺砷而影响动物生产性能和健康的报道。 作为促生长的含砷制剂主要有对氨基苯胂酸(C6H8AsNO3,arsanilic acid)和3-硝基-4-羟基苯胂酸(C6H7AsNO6,roxarson)等。近年国内也有不少报道表明,在猪日粮中添加胂制剂后有较好的饲养效果。有人解释为有机胂制剂可以抑制肠道有害微生物和寄生虫;加速机体同化作用,促进蛋白质(包括血红蛋白)合成;使毛细血管舒张,改善皮肤营养等。但总的来说,鲜见深入细致的研究。在有机砷制剂对艾美耳球虫的驱虫效果方面报道很多。Adrien(1985)指出,砷化物的药理和毒害作用本质上是相同的。砷在毒杀细菌和寄生虫的同时,对宿主也有毒害作用,只不过寄生虫体积小,体内生化反应比宿主体细胞更加旺盛,游离巯基的浓度较高,对砷的反应更敏感而已。少量砷可抑制同化作用,使体内轻度缺氧,降低基础代谢,红细胞增多,表现出肤色发红,但过量或长期使用则会引起组织崩溃,表皮干裂、溃疡,效果适得其反。 (三)砷化合物的药理与毒理 Ehrlich(1909)最早提出,砷化物与寄生于体内蛋白质的巯基结合,通过形成共价键发挥其药理作用,后人的研究证实了这一观点。Voegtlin等(1925)进一步证明三价态砷是惟一具有生物活性(药效)的价态,五价砷和氧苯砷的药效介于三价和两价之间,但必须分别氧化和还原为三价砷才有药效。Massey(1962)和Petters(1963)等证明,三价砷能与丙酮酸氧化酶(pyravate oxidase)、琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase)等含二氢硫辛酸(dihydrolipoic acid)辅基的关键酶结合,强烈地抑制其活性。Mitchell等(1971)和Brown(1976)证明,砷可通过与磷酶竞争砷酸和抑制NAD①的还原,使线粒体氧化磷酸化解偶联而抑制能量产生。 砷的毒性首先表现为与酶系统中的巯基(-SH)与砷结合而使其失活,砷还会破坏维生素B1参与三羧酸循环而导至维生素B1缺乏,引起神经性炎症。其毒性的强度顺序是有机砷<五价砷<三价砷<砷化氢。 氧苯砷丙酮酸氧化酶丙酮酸氧化酶砷复合体 Nielson及Uthus(1973)等系统地研究了羊、猪、鸡、鼠等的砷中毒问题,一般临床症状表现为体重下降,胎儿死亡,心肌萎缩,肌肉乏力、疼痛、共济失衡等症状。 Kowalski和Reid(1972,1975),前后报道硝酚砷酸和其他抗球虫药物合用,具有增强对布氏艾美耳球虫和柔嫩艾美耳球虫的驱虫效果。但许多试验证明,有机砷化合物的促生长作用并不强,主要表现在通过驱虫,减少营养物质的损失方面。据Long(1990)报道,虽然这类产品价格低廉,但由于污染环境,和其他重金属类药物一样,最终将被淘汰。目前,欧盟、日本等国家均禁用。 (四)从生态效益看,长期使用砷制剂的严重后果 大多数砷化物都有很强的毒性,且受砷的化合价态、化合物种类和溶解度等性状而异。一般无机的砷毒性大于有机砷,三价砷大于五价砷。砷制剂均极易被人和动物吸收,但沉积量较少,大部分以甲胂酸和二甲基次胂酸等甲基化产物形式随尿迅速排出体外,生物半衰期仅有10~30h。各种动物对砷的敏感性也有差异,人和单胃动物比反刍动物敏感。朱蓓蕾(1997)、刘强(1997)等,都从环境保护的角度提出了及早禁用含砷药物作畜禽促生长剂的观点。 联合国环境规划署(1981)出版的《砷的环境卫生标准》和美国环境保护机构(EPA,1984和1987)的砷安全评价报告中均指出:长期接触含砷化合物对许多器官系统都有毒副作用,无机砷表现为周围神经系统障碍和造血机能受阻,肝脏肿大和色素过度沉积;有机砷突出表现为中枢神经系统失调,使脑病和视神经萎缩的发病率升高。如果园、农药厂和葡萄糖酒厂工人的呼吸道癌症死亡率明显高于同地区其他人群,而且呈现剂量反应。在金属冶炼厂附近等高砷区,孕妇流产率和胎儿畸形率明显升高,Thacker等(1977)用动物证明了砷对生殖机能的毒害和致畸作用。国际癌症研究机构(LARC,1980)公布砷为致癌 因子。 砷对人的半数致死量为每千克体重1~2.5mg,每天摄取3mg无机砷,经2~3周,即可引起成年人中毒。成年人每天从饮食中摄取的砷一般在0.2mg以下。空气和水中的砷含量分别在0.3~lμg/m3和10~100μg/L之间。据刘更另(1994)报道,中国90%的土壤砷含量低于20mg/kg,50%低于9.6mg/kg。张以诚(1994)报道,中国河南和内蒙古等地先后发现因饮水中砷含量超标引起的地方性砷中毒事件,严重影响这些地区人民的健康。Tseng(1977)对中国台湾省西南海岸发病地区的40 421人的调查中,428人由于饮水中含有0.5~1.0mg/L的砷,而发生被称为“黑足病”的皮癌。有些患者因外周血液循环不足造成肢端坏疽。这一地区黑足病的发病率是随着砷的摄人剂量及年龄的增长而呈线性增加(饮水中砷含量与皮肤癌发病率的关系表)。
饮水中砷含量与皮肤癌发病率的关系表
王国荃等(1995)报道,饮水含砷0.12mg/L时,10年后居民的砷中毒发病率为1.43%;饮水中含砷0.6mg/L的地区,中毒的最短潜伏期为半年,10年后的发病率为47.18%。Pinto(1977)研究表明,假若人一生肺癌的危险性为3%,则空气砷含量每上升lμg/mg,肺癌的发病率就升高0.8%;人累计摄人达20g时,肺癌的患病率即大于3%,皮肤癌的患病率大于6%。可见生态系统中的砷含量是直接关系到人类安全的因素之一。 (五)国际上有关限制应用胂制剂的趋势 鉴于上述砷的毒副作用,从总的趋势分析,欧盟、日本等先进国家都先后采取禁用砷或胂制剂作为饲料添加剂的措施。中华人民共和国农业部也在1999年7月发布的105号公告《允许使用的饲料添加剂目录》中也删除了所有砷或胂制剂。美国FDA也将其用量采取严格限量的措施,并规定有上市前的停药期(FDA允许在饲料中使用的胂制剂剂量)。
FDA允许在饲料中使用的胂制剂剂量
一般饲料中肿制剂的中毒剂量为1 000~ 1 500mg/kg,治疗剂量为250~400mg/kg,停药期为上市前5d,蛋鸡禁用。
这主要是由于长期持续不断地将砷或胂制剂通过饲料添加剂形式,经由畜禽排泄物或清洁用水进人猪场或其他动物饲养场周边的土壤或水体,然后再通过饮用水或食物链将会影响附近居民的健康是可以想见的。有人认为,砷的剂量很少,微不足道,但是根据预测一个万头猪场,以对氨基苯胂酸形式按50g/t的剂量推算,全年将相当于向饲养场周边排放l0kg的砷,比硒源、钴源、铬源等双重性必需微量元素添加剂的元素排放量可高出50~100倍,长此以往是不可掉以轻心的。特别值得重视的是长期工作在高砷环境中的添加剂场及养殖场职工,由此导致职业病的概率也是不可忽视的问题。为了严格控制饲料中的砷含量,我国饲料卫生标准规定(GB/T13078-1991),鱼粉、石粉和磷酸盐中砷的含量分别不得高于l0mg/kg、2mg/kg和l0mg/kg:鸡配合饲料和猪配混合饲料中的砷含量都不得高于2mg/kg。 胂制剂是破坏清洁生产环境的污染源。将有机砷制剂作为动物生长促进剂,短期内可能有一定效果,但长期使用必将对人类的生存环境构成威胁。面对我国目前农业土地资源不断恶化的现状,对任何饲料添加剂的筛选和应用,都不应以牺牲生态效益为代价,应着眼于永续健康发展战略,及早全面禁用。
负责人熊本海博士



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