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日期20020616名称赭曲霉毒素
副类别次生性有毒有害物质
类别饲料卫生
数据来源中国饲料数据库中心
正文 赭曲霉毒素
(一)概况
Hamilton等(1982)首次报道了大规模的火鸡赭曲霉毒素中毒症,此后在美国、加拿大及欧洲各国的家禽和猪场也有报道。赭曲霉毒素(ochratoxins)是由多种曲霉和青霉菌产生的一类化合物,依其发现顺序分别称为赭曲霉毒素A(OTA)、赭曲霉毒素B(OTB)和赭曲霉毒素C(OTC)。
赭曲霉菌
70年代前期,一直认为鲜绿青霉(Penicillium viridicatum)是赭曲霉毒素A的主要产毒青霉菌;70年代后,Natori等(1970)和Pitt(1987)等研究表明,大多数疣孢青霉菌株(P.verrucosum)都可产生OTA;少数产紫青霉菌(P.purpurescens)和圆弧青霉菌株(P.cyclopium)也能产生OTA;而鲜绿青霉菌既不产生OTA,也不产生橘青霉素(citrinin)。对赭曲霉毒素的主要产毒青霉菌认识上存在的分歧,可能是由于研究者采用的真菌分类方法不同造成的。 Northolt等(1979)的研究表明,赭曲霉(图赭曲霉菌)、圆弧青霉和鲜绿青霉菌产生OTA的最低水分活力(minimum water activity)分别为0.83~0.87、0.87~0.9和0.83~0.86;最适产毒温度分别为12~37℃、4~31℃和4~31℃。因此,OTA的产生菌在湿热的南方一般以赭曲霉菌为主,侵害水分大于16%的粮食和饲料;而寒冷于燥的北方以青霉菌为主,有些青霉菌在0℃左右仍能生长,给饲料贮藏带来极大困难。此外,不同菌株的适宜产毒底物也有差别,Madhyastha等(1990)报道,赭曲霉在花生饼和大豆饼中的产毒量,显著高于在小麦和玉米中的产毒量,而疣孢青霉则相反。 正常条件下,小麦和玉米受OTA污染的机率较小,约1%~5%,其含量为0.01~5mg/kg;大麦和燕麦被污染的机率较高,约为10%,其含量一般在0.1mg/kg以下,个别样品高达27mg/kg;据Zust等(1989)和Egmond(1994)报道,配合饲料约有5%~10%被污染,OTA含量0.05~0.4mg/kg。魏润蕴等(1981)和牛钟相等(1989)在粮食和饲料中也检测出了OTA。另外,从王海彬等(1996)和王景琳等(1994)的调查结果,中国饲料曲霉菌和青霉菌的检出率也很高。 (二)理化性状 OTA最早是由VanderMerwe等(1965)从赭曲霉菌(Aspergillus ochraccus)(据Marquardt和Frohlich,1992,报道该菌现在称为A.alutaceus)培养物中提纯得到的。魏润蕴等(1981)和孙惠兰等(1989)也分别从粮食和配合饲料中提出OTA纯品。分析表明OTA由7-羧-5-氯-8-羟-3,4-二氢-R-甲基异香豆素(简称Oa下同)和L-β-苯丙氨酸通过肽键连接而成(见图赭曲霉毒素A的化学结构),分子式:C20H18CINO6,分子量403。
赭曲霉毒素A的化学结构
OTB是OTA的脱氯衍生物,OTC是OTA的乙基酯。OTA为无色晶体,溶于有机溶剂(氯仿和甲醇)和稀碳酸氢钠溶液,微溶于水。在紫外线照射下OTA和OTB分别呈绿色和蓝色荧光,最大吸收峰分别为333nm和318nm。 (三)毒性与毒理 赭曲霉毒素的毒性强弱顺序是:OTA>OTC>OTB。这在很大程度上取决于分子中第八位羟基的电离常数大小。OTB和OTC在被污染饲料中的含量一般较低,对大多数动物的毒性较OTA小。因此,饲料检测时可以不考虑,主要分析OTA含量。近来Creppy等(1983)和Hadidane等(1992)用色氨酸、缬氨酸、赖氨酸等氨基酸取代OTA分子中的苯丙氨酸,获得了一系列OTA类似物,其中酪氨酸、缬氨酸、苏氨酸和丙氨酸取代类似物的毒性最强,蛋氨酸、色氨酸和谷氨酸取代类似物次之,谷酰胺和脯氨酸取代类似物的毒性最低。Hadidane等(1991)报道,自然界也存在OTA的苏氨酸、羟脯氨酸和赖氨酸取代类似物。 Marquardt等(1992)调查表明,饲料中OTA含量在0.3~16mg/kg时可引起畜禽中毒,使死亡率上升2%~58%。Madsen等(1982)报道,连续饲喂含OTA200μg/kg的饲料4个月,对猪的影响不大,而当OTA含量大于1400μg/kg时,显著降低猪的采食量和生长速度,饮水量增加。Huff等(1974)报道,连续饲喂含0.5~1.0mg/kgOTA的饲料3周,对肉仔鸡的增重无影响,而含0.5mg/kgOTA的饲料连续饲喂6周,可降低蛋鸡的产蛋性能和饲料转化率。
赭曲霉毒素A对各种动物的LD50量(以每千克体重计,mg)
Dwivedi和Burns(1985)报道,OTA可引起畜禽免疫器官变化,使多种动物胸腺、法氏囊、脾脏和淋巴结中的白细胞数量降低,巨噬细胞和单核细胞的迁移能力下降。从Lee等(1989)的资料看,似乎还可以抑制细胞免疫(T细胞和B细胞)的活性。 Appelgren和Arora(1983),Kovasf和Vanyl(1994)报道,OTA可以透过胎盘对胎儿具有致畸作用,但猪对其不太敏感。对OTA致癌作用的研究目前尚停留在试验动物阶段,未见有关畜禽方面的报道。Krogh(1991)报道,血液总蛋白、白蛋白和球蛋白含量,以及肾脏磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)活性都可作为OTA中毒的敏感指标。 对OTA的中毒机理研究得较多,Endou等(1984)报道,OTA可抑制肾脏近曲小管上皮细胞的阴离子运输系统,使尿中丙氨酸氨基肽酶(alanineaminopeptidase)和亮氨酸氨基肽酶(1euineaminopeptidase)浓度升高。Meisner等(1983,1986)先后证明,OTA可抑制肾脏PEPCK的活性,进而抑制肾脏葡萄糖生成,然而对OTA的抑制方式尚无定论。Creppy等(1983)报道,OTA还是苯丙氨酸-tRNA合成酶的竞争性抑制剂,该酶对OTA的亲和力大于苯丙氨酸,因而可抑制细胞内蛋白质的合成。 (四)代谢 Kumagai和Aibara(1982)报道,口服OTA主要在胃和小肠前端被吸收,经门静脉和淋巴系统进入体内,与血浆白蛋白紧密结合在一起。OTA在肝脏微粒体羟化酶的作用下,转化为4-羟OTA和10-羟OTA。Stormer等(1983)认为4-羟OTA是主要代谢产物,其经系列酶解反应产生毒性较低的Oa,从尿和胆汁排出体外。OTA在体内的代谢过程有很强的种间差异性,猪、兔和鹌鹑对饲料中OTA的吸收率分别为65.7%、55.6%和40%,吸收后OTA在体内的半衰期分别为88.8h、8.2h和4.1h,但彻底排空需要很长 时间。Xiao等(1991)报道,在绵羊瘤胃中OTA降解为Oa的速度很快,推测这可能是反刍动物的OTA耐受力高的原因。 (五)临床症状 OTA主要毒害动物的肾脏和肝脏,肾脏是第一靶器官,只有剂量很大时才出现肝脏病变。其中猪和禽类的敏感性最强。OTA的急性中毒反应为精神沉郁,食欲减退,体重下降,肛温升高。消化功能紊乱,肠炎可视黏膜出血,甚至腹泻,脱水多尿,伴随蛋白尿和糖尿。妊娠母畜子宫黏膜出血,往往发生流产。 中毒后的病理变化以肾脏为主,可见肾脏肥大,呈灰白色,表面凹凸不平,有小泡,肾实质坏死,肾皮质间隙细胞纤维化;近曲小管功能退化,肾小管通透性变差,浓缩能力下降。鸡血浆总蛋白、白蛋白和球蛋白含量下降。OTA的慢性中毒还表现为凝血时间延长,骨骼完整性差,肠道脆弱及肾脏受损等。 (六)残留 OTA在单胃动物体组织内、及相应的畜产品内有残留。食物中的OTA与一种致命的地方性肾脏疾病(balkanendemicnephropathy)有关,且有致癌、致畸作用,近年来引起了人类营养学家的重视。其中鸡和猪血液、肝脏、肾脏、肌肉和脂肪组织中均有OTA残留(鸡蛋中的残留量很低)的报道,以血液中的残留浓度最高,肾脏、肝脏、肌肉和脂肪组织次之。研究表明,组织中OTA残留量与其在饲料中的含量有明显的相关关系。而Egmond(1994)在反刍动物组织及其乳中未检测到OTA。 (七)防制 发现动物中毒后,首先要停止饲喂霉变饲料,并更换易消化且富含维生素的饲料。对病情严重的动物要对症治疗,防止脱水和保护肝脏。Creppy等(1980)报道,注射苯丙氨酸对OTA急性中毒症有疗效。 在水分含量高的(18%~24%)饲料中,添加由挥发性脂肪酸组成的防霉剂有一定的防霉效果。 OTA对热极其稳定,通过加热脱毒的效果较差。Deberghes等(1995)报道,0.5%胆胺(cholestyramine)、γ射线和紫外线照射可以起到一定的脱毒效果。 OTA与OTB在羧基肽酶A和糜蛋白酶的催化下,可水解成苯丙氨酸和毒性较小的Oa,其中OTB的酶解速度是OTA的6~7倍,瘤胃微生物有很强的类似反应活性。De-berghes等(1995)在赭曲霉菌培养液中加入5单位的羧基肽酶,培养18天,与对照组相比,OTA产量由73.6ng/ml下降到零。由此推测,这将是有开发前途的OTA脱毒方法。 (八)卫生标准 Hult等(1976)报道,瑞土规定猪和禽配合饲料中OTA的允许量分别不得超过200μg/kg和1000ug/kg。美国也正在制订有关条例。其他国家尚未见有关OTA的允许量规定。
负责人熊本海博士



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