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日期20020616名称镰孢菌类毒素
副类别次生性有毒有害物质
类别饲料卫生
数据来源中国饲料数据库中心
正文 镰孢菌类毒素
镰孢菌属(Fusarium)的分类较为困难,其大多数属瘤座菌科(Tuberculariaceae),少数属丛赤壳菌科(Nectriaceae)的赤霉属(Gibberella)。在自然界分布极广,多为腐生,极易侵袭田间的谷物、贮藏的粮食和饲料。镰孢菌产毒菌种(或株)产生的毒素种类很多(表8-13),统称镰孢菌属毒素[fusarin(e)],或简称镰孢素、镰刀菌素。其中与动物健康关系密切的有T-2毒素、呕吐毒素(deoxynivalenol DON)、玉米赤霉烯酮(zearaleonZEN)、镰孢霉毒素(fumonisinsFB)、串珠镰孢霉毒素(moniliformine MON)、蛇形霉毒 素(diacetoxyscirpeno1 DAS)、新茄病镰孢霉烯醇(neoso1anio1 NEO)、瓜萎镰孢霉毒素(nlvaleno1NIV)、镰孢霉烯酮-X(fusarenon-XFUS)和丁烯酸内酯(buten01ide)等。
几种主要镰孢霉菌所产生的毒素
有关镰孢菌类形态
镰孢菌产生的毒素可引起各种动物的多种疾患,猪对DON和ZEN等毒素很敏感,家禽和牛对其则有较强的耐受力。T-2毒素能引起乳牛、猪及家禽消化道炎症,组织器官广泛性出血;ZEN可引起猪、牛等动物生殖机能紊乱;FB可引起马脑白质软化症和猪肺水肿综合征;MON可引起马脑白质软化症(霉玉米中毒);丁烯酸内酯则能引起牛烂蹄病。各种镰孢菌属毒素对动物的LD50见表8-14。这些毒素对动物的毒性作用一般表现为皮肤损伤,食欲降低,呕吐,腹泻,消化机能障碍,心血管和神经机能紊乱,血凝时间延长和出血,抗病力降低,生产性能和繁殖机能下降。
镰孢菌属毒素对动物的LD50(以每千克体重计,mg)
(一)单端孢霉毒素族
单端孢霉毒素族的基本结构
单端孢霉毒素族(trichothecenes)是镰孢菌各产毒菌种(或株)产生的一类以12,13-环氧基为基本结构的毒素(图单端孢霉毒素族的基本结构),根据其所带有的基团(R1、R2、R3和R4)可区分为T-2毒素、DON、DAS、NIV等多种毒素,目前已发现的有70多种。 单端孢霉毒素族的靶器官是肝脏和肾脏,且大都属于组织刺激因子和致炎物质,因而可直接损伤消化道黏膜。畜禽中毒后的临床症状一般表现为食欲减退或废绝,胃肠炎症和出血,呕吐,腹泻,坏死性皮炎,运动失调:血凝不良,贫血和白细胞数量减少,免疫机能降低和流产等。该毒素能明显影响食欲,故临床上很少见到急性中毒现象。 饲料中往往同时存在多种单端孢霉毒素,故对动物产生多种毒性作用。DON常与ZEN共存于被镰孢菌污染的玉米中,可引起猪废食;T-2毒素和DAS以类似的模式阻断白细胞中蛋白质合成的第一阶段,故其毒性作用具有相加性,共存时的毒性作用大于单独存在时的毒性作用;而T-2毒素和DON对畜禽的毒性作用有明显的协同效应。 Swanson等(1988)报道,DAS、T-2毒素和DON等单端孢霉毒素可被消化道微生物代谢而毒性降低,Kurmanov(1978)曾报道,反刍动物瘤胃微生物对单端孢霉毒素亦有解毒功能,使用抗生素会降低其解毒能力。 1.T-2毒素
(1)概况:1940-1942年,西伯利亚附近的奥仑柏格(Orenburg)地区曾发生因食用霉变冬小麦和大麦而导致人严重中毒的事件,当时由于病因不明而被称为“食物中毒性白细胞缺乏症”(alimentarytoxicaleukia,简称ATA),后经Yagen等(1976)证实,该病是由T-2毒素(T-2 toxin)中毒引起的。
T-2毒素的化学结构
Bamburg(1968)最先从被三线镰孢菌(F.tricinctum NRRL 3299)污染的法国玉米中分离出T-2毒素。其化学名称为4β,15-二乙酰氧-8α-(3-甲基丁酰氧基)-12,13-环氧单端孢霉-9烯-α(4β,15-diacetoxy-8α-(3-methylbuty-loxy)-12,13-epoxytrichothec-9en-~αo1),分子式为C24H34O9,分子量466.5,熔点为151~152℃,热稳定性强,可在饲料中无限期地持续存在。该毒素可溶于乙酸、甲醇、氯仿及脂肪,不溶于己烷,其化学结构见图T-2毒素的化学结构。 T-2毒素的主要产生菌是三线镰孢菌。此外,木霉属、胶枝菌属和青霉属等霉菌亦能产生T-2毒素。霉玉米可能是T-2毒素的主要来源,如果玉米成熟晚或含水量高,并贮存在易受温度影响的谷仓内,在冻、融的交替过程中,能促进霉菌的生长,并合成该毒素。 (2)毒性与毒理:该毒素直接刺激皮肤和黏膜,并能穿透上皮组织。T-2毒素可影响几乎所有亚细胞水平的活动,诸如Rosenstein(1983)报道,T-2毒素能抑制小鼠的胸腺、骨髓和肝脏细胞DNA和蛋白的合成;Segal(1983)报道,T-2毒素在机体内可诱导产生自由基,从而引起细胞核谷胱甘肽硫转移酶活性降低;Pritchard(1979)报道,T-2毒素能与胞浆膜上的脂质分子和蛋白质结合,进而影响膜功能;Efret(1987)报道,T-2毒素能抑制白细胞介素-2mRNA合成酶,从而使得该mRNA生成量减少;Sunejia等(1989)报道,T-2毒素引起大鼠肝脏NADPH细胞色素c和NADH细胞色素b5还原酶活性降低,并伴随着脂肪过氧化能力和谷胱甘肽脱氢酶系活性升高;Pace(1983)报道,T-2毒素能干扰大鼠肝脏细胞线粒体呼吸链的电子传递过程。 T-2毒素的刺激性可能是引起皮肤及黏膜损害的直接原因。T-2毒素现已肯定为“食物中毒性白细胞缺乏症”的病源性毒素。T-2毒素引起组织出血和血液凝固不全是由于增强了毛细血管通透性的结果。T-2毒素中毒引起的毒血症可能是由肝脏和肾脏损害及胃肠道吸收细菌毒素所致。 T-2毒素在体内能被迅速吸收和排泄,从粪尿中可检出脱去4位乙酰基的HT-2毒素和脱去8位乙酰基的新茄病镰孢菌烯醇。肝脏微粒体羧脂酶可将T-2毒素转变成HT-2毒素。T-2毒素的代谢产物广泛分布于机体各组织中。 (3)症状及病理变化:T-2毒素中毒后的一般临床症状为厌食、呕吐、腹泻、体温下降、生长停滞、消瘦、繁殖和神经机能障碍,抵抗力下降。病程后期(可能几天、几周或几个月)各种内脏器官广泛出血,并可能伴有便血、尿血及休克。皮肤、口腔黏膜、肠道及肝脏组织坏死,口腔黏膜及皮肤可能脱落并出血。血液学变化为血细胞比容、血红蛋白含量和红细胞压积升高,白细胞数量减少。 T-2毒素系剧毒。猪的中毒表现为拒食,呕吐,脱毛和组织出血,繁殖母猪则表现为受精率降低,产仔数减少,弱仔和流产。Harvey等(1990)报道,低剂量每千克体重为1~8mg可引起猪采食量和增重减少;较大剂量为10~12mg则增重和受孕率显著下降。Fricnd等(1988)报道,T-2毒素对猪每千克体重的最大无作用剂量 (1)概况:
脱氧瓜萎镰孢菌烯醇的结构式
脱氧瓜萎镰孢菌烯醇(DON)又名呕吐毒素(vomitoxin)。Vesonder等(1973)从被谷禾镰孢菌污染的玉米中分离出一种能引起猪呕吐的毒素,命名为“呕吐素”。化学名称为3α,4β,7α,15-四羟墓蔗草镰孢菌-9烯8酮(3α,4β,7α,15-tetrahydroxyscrip 9-en-8-one),分子式为C15H20O6、分子量296.3,脱氧瓜萎镰孢菌烯醇化学结构见图脱氧瓜萎镰孢菌烯醇的结构式。 (2)毒性:DON的主要产毒菌为禾谷镰孢菌(F.graminearum),该毒素是目前已知的单端孢霉毒素中毒性最小的毒素,广泛地存在于温热地区的饲料之中。DON的产毒菌株适宜在阴凉、潮湿的气候条件下生长,当谷物的水分含量为22%时,在很短时间内,谷物中即可产生大量的DON,霉变玉米中往往同时存在DON和ZEN。1980年,由于大量降雨,引起加拿大家畜霉变饲料中毒,其中尤以猪的食欲减退和呕吐症为甚。此后,北美地区对猪的呕吐毒素中毒问题开始重视。据Tanka等(1986)和Muller等(1993)调查表明,在欧美等地的20多个国家和地区,DON是小麦和玉米等谷物中存在的主要单端孢霉毒素。 猪对DON很敏感,牛羊次之,家禽对其有较高的耐受力。DON对鸭(经饲料)、猪(腹腔注射)、猪(经饲料)和狗(静脉注射)的促吐剂量(每千克体重)分别为13.5mg、0.1mg、2mg和0.1mg。Huff等(1981)报道,1日龄肉仔鸡的LD50(每千克体重)为140mg,经口接毒为70mg出现鸡只死亡。据报道,日粮中DON含量<116mg/kg,对生长鸡没有明显的影响。DON对蛋鸡的影响较小,产蛋鸡日粮中含9.18mg/kg DON时,其肌肉和蛋中未检出DON残留,但含量大于16mg/kg即可降低鸡的生产性能,日粮中DON含量达40mg/kg时,可引起胚胎死亡。猪、禽和牛(每千克体重)分别食入2mg、4mg和6mg,不会引起中毒症状。另据Terao等(1991)报道,所有的单端孢霉毒素都具胚胎毒性,但目前仅证实DON会导致胎儿畸形。 (3)症状:畜禽DON中毒后的一般表现为厌食、恶心、呕吐、腹泻,影响免疫和繁殖机能,并导致血磷和碱性磷酸酯酶的活性下降。 DON能引起猪食欲减退或废绝,呕吐,体重下降,流产,死胎和弱仔,抑制免疫机能和降低机体抵抗力。据报道,猪日粮中DON含量在1~2mg/kg,即可影响其采食量和增重。中毒病理变化为猪的胃、肝脏和肾脏相对重量增加,食管黏膜增厚,胃贲门区变薄和胃黏膜损伤等。 Prelusky等(1988)报道,给猪静脉注射DON后,24h内DON被全部代谢,其代谢产物在组织中有一定的残留,但畜禽经饲料摄人DON后,在组织中未发现其广泛分布和残留。 家禽DON中毒后表现为采食量和增重下降,口腔溃疡,肌胃糜烂,死亡率升高。 牛DON中毒表现为采食量下降,体质衰弱,生长缓慢,产奶量和受孕率降低,消化道出血等,严重者可导致死亡。Swanson等(1987)报道,瘤胃微生物对DON有脱毒作用。DON在牛奶中的残留量很低。 (4)防制:关于DON脱毒的报道不多。据Zelkowa等(1991)报道,饲料中添加焦硫酸钠,对DON有脱毒效果。猪、家禽、犊牛和牛羊饲料中DON的推荐允许量分别为2mg/kg、l0mg/kg、10mg/kg和30mg/kg。 3.蛇形霉素
(1)概况:
蛇形毒素的结构式
蛇形霉素(DAS)最先由Bamburg等(1969)从拟枝镰孢菌(F.sporotrichioides NRRL 3299)中分离而得。其分子式为C19H24O9,分子量396,易溶于水、甲醇、氯仿和二氯甲烷,不溶于正己烷和正戊烷的化学结构见图蛇形毒素的结构式。 DAS的主要产毒菌为梨镰孢菌(F.poae)和木贼镰孢菌(F.equiseth),此外,拟枝镰孢菌(F.sporotrichioides)、禾谷镰孢菌(F.graminearum)和串珠镰孢菌(F.moniliforme)也可能产生部分该毒素。 (2)毒性:大鼠经口、腹腔注射和静脉注射接毒DAS的LD50(每千克体重)分别为7.3mg、23mg和10mg;鸭雏经皮下注射接毒DAS的催吐剂量为0.2mg,经静脉注射接毒的LD50为0.3~0.5mg;DAS对鸡的LD50为2.0mg;饲料中DAS对猪的中毒剂量为10.0mg。据报道,对猪和鸡而言,DAS的毒性比T-2毒素还大。DAS属脂溶性毒素,故高脂肪日粮可加剧其毒性。 (3)症状:DAS的中毒症状与T-2毒素的中毒症状相似。主要表现为白细胞持续减少,胸腺、淋巴结和脑组织损伤,胃肠炎。猪日粮中DAS(纯品)含量达2.0~1.0mg/kg时,即可引起采食量和增重下降,含量>20.0mg/kg时,猪拒食;青年母猪静脉注射DAS每千克体重为0.3~0.5mg,20min后即出现呕吐。 产蛋鸡DAS中毒表现为口腔损伤,采食量和产蛋量降低。Parkhurst等(1992)报道,生长鸡日粮中DAS含量为1~16mg/kg时,持续3周后,出现采食量和增重降低,口腔损伤和羽毛异常等现象。Allen等(1982)报道,给产蛋鸡饲喂含0.5mg/kgDAS的日粮28天后,生产性能和受精率未受影响,但孵化率有降低的趋势。 4.新茄病镰孢菌烯醇
(1)概况:
新茄病镰孢菌烯醇的结构式
新茄病镰孢菌烯醇(NEO)主要由茄病镰孢菌(F.solani)产生。此外,梨孢镰孢菌、拟枝镰孢菌和燕麦镰孢菌等也能产生该毒素。其分子式为C19H24O10,分子量412,熔点为171~172℃,化学结构见图新茄病镰孢菌烯醇的结构式。 (2)中毒症状:马的新茄病镰孢菌烯醇中毒症状表现为痉挛、狂噪、呼吸困难和脑出血等。 5.镰孢菌烯酮-X
(1)概况:
镰孢菌烯醇-X的结构式
镰孢菌烯酮-X(FUS)主要由雪腐镰孢菌(F.nivale)产生,拟枝孢镰孢菌、禾谷镰孢菌和表球镰孢菌亦能产生部分该类毒素。其分子式为C17H24O7,分子量340,熔点为91~92℃,化学结构见图镰孢菌烯醇-X的结构式。 (2)中毒症状:该毒素对小鼠的LD50(每千克体重):静脉注射3.4mg,腹腔注射3.4mg,皮下注射4.2mg,经口4.5mg。大鼠中毒的一般症状为肠道出血、腹泻,1~3天内大部分死亡。猫和狗中毒会出现呕吐,猪则出现食欲降低或废绝、呕吐等症状。病理变化包括,肠黏膜上皮细胞、胸腺和骨髓细胞变性、细胞核崩解,镰孢菌烯酮-X可使兔网状细胞核糖体解离。 Ito等(1980)报道,镰孢菌烯酮-X可影响小鼠受精卵着床,在小鼠怀孕中期,连续饲喂7天含20mg/kgFUS的日粮,引起100%的流产;含12mg/kg的日粮,会引起40%的怀孕小鼠流产。 6.瓜萎镰孢菌烯醇 (1)概况:Tatsuno等(1968)
瓜萎镰孢菌烯醇的结构式
首次从雪腐镰孢菌(F.nivale Fn-2B)培养物中分离出瓜萎镰孢菌烯醇(NIV)。此外单隔镰孢菌也可产生NIV。其分子式为C15H20O7,,分子量312.3,熔点为222~223℃。NIV易溶于水、甲醇、氯仿和二氯甲烷,不溶于正己烷和正戊烷,NIV的化学结构见图瓜萎镰孢菌烯醇的结构式。 (2)中毒症状:NIV的中毒症状与镰孢菌烯酮-X类似。Tatsuno等(1968)报道,NIV可抑制兔网状细胞的生成。Pettersson等(1995)报道,NIV可引起家禽肌胃糜烂,但含2.5mg/kg日粮的NIV对鸡没有明显毒性。
(二)镰孢菌毒素 1.概况镰孢菌毒素(FB,又称伏马菌素)是Geldderblom等(1988)最先从串珠镰孢菌(F.moniliforme)和F.proliferatum等菌株代谢产物中发现的一组毒素,其中已鉴定出化学结构的有镰孢菌毒素Bl、B2和B3,(即FB1、FB2和FB3,化学结构见下图)。 FBl、FB2和FB3的结构式(M.E.Cawood等,1991)
据Ueno等(1993)研究报道,串珠镰孢菌是世界各地玉米等谷物中广泛存在的一种真菌,中国北京和上海地区玉米中FB1和FB2的含量分别为6~8mg/kg和3.3mg/kg。 2.症状畜禽中毒的临床症状包括马脑白质软化症(equinc leuco-encephalomalacia,简称ELEM),猪的肺部水肿(porcine pulmonary edema,简称PPE)和家禽的“瘁死”(spiking mortality)。 ELEM是马的一种致死性中毒症。Wilson等(1990)报道,日粮中含37~122mg/kgFB1,即可导致马匹死亡。马的中毒症状为颜面麻痹,跛行,运动失调,饮食不能,病理变化包括脑水肿和局灶性脑组织软化,有时肝脏和肾脏也受到不同程度的损害。 Haschek等(1992)报道,小剂量FB1引起猪肺部水肿,大剂量则会因高度肺水肿或胸腔积液而引起猪突然死亡。Casteel等(1993)报道,FB可引起猪肝脏组织和食道黏膜层结节性增生。 Espada等(1994)和Charmley等(1995)报道,日粮中含10~25mg/kgFB1即可引起鸡的中毒,症状为头颈伸展,运动失调,肌肉麻痹,呼吸困难,生长迟缓。 Osweiler等(1993)报道,牛对FB的抵抗力较马、猪和鸡强。日粮中含148mg/kgFB可引起犊牛食欲降低,肝脏组织损伤,淋巴细胞分化能力降低,故认为其影响牛的免疫机能。 Edrington等(1995)的试验证明,给羯羊(每千克体重)连续饲喂含FB 22.2mg,第九天出现羊只死亡,中毒表现为腹泻,嗜睡,肝脏、肾脏损伤。 Li等(1994)报道,日粮中FB1含量超过40mg/kg,即可引起淡水鲶鱼生长受阻,采食量和饲料转化率降低;鲶鱼日粮中FB1含量不应超过20mg/kg。 Poter等(1993)报道,FB1影响大鼠的神经机能,抑制小鼠胚胎发育和骨骼生长。 Gelderblom等(1991)证实FB对人和大鼠有致癌作用,FB2和FB3也有类似于FB1的毒性和致癌作用。Rheeder等(1992)和Sydenham(1990b)等也报道,南非特朗斯凯(Transkei)地区玉米中FB的污染程度与居民的食道癌发生率高度相关。甄应中等(1984)认为,中国河南省林县等地,食道癌发生率高,可能与食物中的镰孢霉毒素有关,但尚未发现直接证据。 Riley等(1993)报道,镰孢霉毒素可降低神经鞘氨醇浓度和神经鞘氨-N-乙酰转移酶活性,阻断神经鞘氨的脂化过程,导致体内神经鞘氨蓄积而引起中毒。神经鞘氨浓度是镰孢霉毒素中毒症的早期诊断指标之一。 3.防治FB对热的稳定性较强,经100℃处理175min,仅有50%被破坏。目前有关FB去毒方法的报道较少。Sydenham等(1995)报道,在室温条件下用0.1mol/L氢氧化钙处理24h,可使饲料中FB含量下降74.1%。 目前尚无特效疗法。畜禽发生中毒后,应立即更换饲料,及时进行对症治疗。 (三)串珠镰孢菌素 1.概况早在19世纪初,美国即有马匹因采食霉变玉米等发霉饲料引起大量死亡的报道,当时由于病因不明而被称为马脑白质软化症(equine leuco-encephalomalacia,ELEM),后来一直认为串珠镰孢菌素(MON)可能是其致病因素之一。 Cole(1973)从串珠镰孢菌(Fusarium moniliforme sheld)培养物中提取一种水溶性毒素,并将其命名为串珠镰孢菌素。其分子式为C4HO3R(R=Na或K),化学名称为3-羟基环丁-3-烯-1,2-二酮,结构式见右图。 串珠镰孢菌素可由串珠镰孢菌等多种镰孢菌产生。以玉米的污染多见,其主要在玉米生长时产生毒素。 2.毒性及症状长期低剂量摄人串珠镰孢菌素,可引起动物生长缓慢。急性中毒与砷中毒类似,心脏迅速衰竭,腹式呼吸,最终昏迷,由急性中毒引起的动物死亡多见于12h内(表串珠镰孢菌素对不同动物的半数致死量),一般认为是由心力衰竭所致。除急性心肌损伤外,无特异性病理变化。 3.防制目前尚无特效疗法,畜禽发生中毒后,应停止喂给霉变的饲料,并进行对症治疗。
串珠镰孢菌素对不同动物的半数致死量(mg/kgBw)
(四)丁烯酸内酯
1.概况Cunningham(1949)报道,澳大利亚放牧牛群中自然暴发牛烂蹄病,其病因是由于牛采食被三线镰孢菌污染的牧草-苇状羊茅所致,故称为苇状羊茅烂蹄病或羊茅草烂蹄病(Fescuefeet)。Yates(1967)首次从雪腐镰孢菌和木贼镰孢菌培养物中分离出丁烯酸内酯(butenolide)。 丁烯酸内酯的分子式为C6H7NO3,分子量138,熔点116~118.5℃,化学结构见图丁烯酸内酯的结构式。该毒素易溶于水,微溶于二氧甲烷和氯仿,不溶于四氯化碳。丁烯酸内酯在碱性水溶液中极易水解,其分解产物为顺式甲酰丙烯酸和乙酰酸。 丁烯酸内酯的结构式:
丁烯酸内酯主要由三线镰孢菌(F.tricinctum)和梨孢镰孢菌(F.poae)等镰孢菌产生。木贼镰孢菌和半裸镰孢菌等也能产生该毒素。 2.中毒症状丁烯酸内酯属血液毒素,能引起动物口腔损伤、组织出血和致死性中毒。丁烯酸内酯对小鼠的LD50,每千克体重经口接毒275mg,腹腔注射43.6~71mg。 秦晟等(1981)报道,中国陕西省汉中地区的水牛和黄牛因采食霉稻草发生“蹄腿肿烂病”。病牛表现出跛行、腿肿、烂蹄、甚至脱蹄,耳尖及尾梢干性坏死,国内一般将此病称为耕牛霉稻草中毒,与国外苇状羊茅烂蹄病极为相似。 3.防制防止稻草发霉,不用霉变的稻草喂牛。一旦发生中毒,应及时进行对症治疗。
负责人熊本海博士



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