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日期20020617名称杀菌剂
副类别外源性有毒有害物质
类别饲料卫生
数据来源中国饲料数据库中心
正文 杀菌剂

杀菌剂是一类对真菌和细菌有毒的物质,具杀死病菌孢子、菌丝体或抑制其发育、生长的作用,其中杀真菌剂(fungicide)对真菌病害有效;杀细菌剂(bactericide)对细菌病害有效。
古老的杀菌剂多数为无机药剂,由于其固有的优点,硫磺制剂、波尔多液(由石灰乳与硫酸铜水溶液混合而制成的一种天蓝色乳状悬液)等无机药剂,至今仍在继续使用。
20世纪50年代以后,杀菌剂进入了以有机杀菌剂为主的时代。但由于有机汞的残留问题以及铜资源的不足,使得杀菌剂朝着非金属有机化合物方向发展。有机磷杀菌剂和农用抗生素的出现,取代了有机汞剂防治稻瘟病。直至1966年才出现了内吸性杀菌剂,在很大程度上改变了病害化学防治的面貌。麦角甾醇生物合成抑制剂的发展,给内吸杀菌剂打开了新的领域。但目前保护性杀菌剂在生产上仍占有很大比重。
一般来说,可杀死真菌的化学药剂对动物的毒性都较大;有些药剂的溶剂或载体也具有毒性,如二硫化碳、四氯化碳、二溴乙烷、甲醛以及低分子的烃类和二氧化硫等挥发性化合物,均有可能污染邻近的畜禽舍或仓库。应加强防范措施。
(一)保护性杀菌剂

是指只有在病原菌侵染植物以前施药,才能收到良好效果的一类杀菌剂。
1.铜杀菌剂(cupricfungicide) 铜制剂是古老的保护性杀菌剂之一,许多品种都已被淘汰。虽然铜制剂的用量已经大为减少,但有一些药剂至今仍在使用,如硫酸铜(Cu-SO4-5H2O)的杀菌作用很强,很低浓度即能抑制大多数真菌孢子的萌发,但其对植物的药害也大。硫酸铜的最大用途是配制波尔炙液。铜能被植物摄入,并蓄积于植物体内。动物可从喷洒过含铜药剂的植物叶子或牧草中摄入过量的铜而中毒。
2.汞杀菌剂(mercuricfungicide) 无论是无机汞,还是有机汞,都具有较强的杀菌力。升汞(氯化汞)、甘汞(氯化亚汞)、氧化汞等均曾用作种子消毒,但由于对植物药害大,现在植物病害防制上已不再使用。无机汞和有机汞对人和畜均为剧毒,大规模喷布易造成收获物中较易残留,从而危害人和畜的健康。1970年,中国浙江省广大地区由于在水稻上连续多次喷布有机汞防制稻瘟病,而导致严重的慢性中毒事件。因此,中国政府决定禁止生产和进口有机汞制剂。不少国家也都先后禁止有机汞的使用。
3.无机硫制剂和硫磺制剂 具有杀菌、杀螨作用,其颗粒愈细、外界气温愈高,则杀菌、杀螨作用愈强,同时对植物的药害也愈大。主要应用石硫合剂(多硫化钙)。硫磺的急性毒性不很高,也无明显的蓄积作用。每天每千克体重约喂饲250mg,可引起牛或马中毒。饲料中硫磺含量超过2%对鸡有害。
硫磺的毒性是由峻泻作用和局部刺激作用所致。中毒症状为剧烈腹泻、腹痛,反应迟钝以及黏膜土灰色。皮肤接触硫磺后,可引起红斑、瘙痒和疼痛。
病理剖检可见胃肠炎以及肝脏和肾脏充血,胃肠道中有过量的气体并发出硫化氢的气味。
4.有机硫杀菌剂 是取代铜、汞杀菌剂中一类非常重要的药剂。主要品种都属于二硫代氨基甲酸酯及其衍生物,具有高效、低毒、药害少、杀菌谱广等优点。分为福美系和代森系两大类。70年代前后出现了慢性毒性问题,其代谢产物中的乙撑硫脲(ETU)的
动物试验表明每天喂饲含215mg/kg ETU饲料,对小鼠有诱发肿瘤作用。有些不生成ETU的二硫代氨基甲酸酯也具致癌毒性。经过几年的深入研究,认为其致癌危险性并不大,但使用仍然受到影响。
不同品种的二硫代氨基甲酸酯的毒性相似,可能与它们具有共同的代谢产物(二硫化碳及其主要代谢产物硫脲)有关。不同品种的二硫代氨基甲酸酯的中毒症状也与二硫化碳的中毒症状相似。但后者不具抗甲状腺作用。
含金属的二硫代氨基甲酸酯对甲状腺具有慢性毒性作用。饲喂大鼠或犬30d到2a,可引起甲状腺增生,并使含碘量减少。有些学者认为二硫代氨基甲酸酯阻断了碘有机化的酶促过程。
在这类杀菌剂中主要有福美锌(ziram)、福美铁(ferbam)、福美铵(dimethyla-mobam)、福美甲胂(urbacide)、福美双(thiram)以及代森锌(zineb)、代森锰(maneb)等。
(二)三氯甲硫基杀菌剂

三氯甲硫基(trichloromethylthio)类杀菌剂均含有-SCCl3基,都是苯二甲酰亚胺的衍生物,主要品种有灭菌丹(folpet)、克菌丹(captan)和敌菌丹(captafo1)。中国主要生产灭菌丹,作为铜、汞杀菌剂的代用品使用,其对多种果树、蔬菜病害的保护效果好,药害小,适当使用对植物生长还有刺激的作用。
1.克菌丹 关于克菌丹半数致死量的报道差异较大。经给(每千克体重)大鼠内服LD50>17g、12.6g或2.65g;小鼠内服LD50为38mg;小鼠腹腔注射的MLD(最小致死量)9mg;新生幼鼠灌服给药的存活剂量为215mg;雄性和雌性小鼠内服LD50分别为7.84g和7.0g;雄、雌性小鼠腹腔注射的LD50分别为518mg和426mg的克菌丹。研究表明,上述LD50值的差异与制剂中含有毒杂质和药物的粒度等有关。-般来说克菌丹对哺乳动物毒性低,但反刍动物,尤其绵羊对克菌丹特别敏感。绵羊对克菌丹的耐受量与致死量很接近,一次内服每天每千克体重为250mg的克菌丹,可使绵羊致死;连续3d,每天1次内服上述剂量,可使小母牛中毒,连续6d可致死。
临床中毒症状包括呼吸困难、食欲减退、抑郁和死亡。病理剖检可见胸腔积水、腹水、胆囊点状出血和胃肠炎。对中毒动物只能采取对症治疗。
曾有不少学者在不同实验动物身上进行了克菌丹的特殊毒性试验,也进行了体外研究,得出的致突性、致畸性和繁殖毒性的试验结果不尽一致。因而对这一类杀菌剂的毒理学评价的致突变作用还应作重新评价。
2.敌菌丹 为低毒化合物。敌菌丹油溶液和水悬液对(每千克体重)大鼠内服的LD50分别为2.5g和6.2g。家兔经皮下注射LD50每千克体重为15.4g。以250mg/kg敌菌丹混料,连续饲喂雌性和雄性大鼠12个月,仅见雄性大鼠肝脏肿大,而于2年试验结束时,未见肝脏系统有明显差异,也未见病理组织学变化。当以500mg/kg混料,连续饲喂雌性和雄性大鼠12个月,两种性别大鼠的肝脏均肿大。当饲料中敌菌丹含量为1500mg/kg和5000mg/kg时,大鼠不能正常生长,肝脏肿大。
大鼠口服或腹腔注射敌菌丹,显性致死试验结果均为阴性。大鼠、家兔或恒河猴的致畸试验结果也均为阴性。以上试验结果表明,敌菌丹无致突变和致畸作用。
敌菌丹对人的眼结膜或直接接触的皮肤有刺激性,可引起皮炎、结膜炎、口腔炎和支气管炎。凡接触敌菌丹后发生皮疹的患者,均有全身性不适,如水肿,并常发生高血压和贫血,尿蛋白、尿胆素原、肝功能和胆碱酯酶活性下降。
无特效解毒药,可进行对症冶疗。
(三)取代苯类杀菌剂

这类杀菌剂中包括的品种较多,仅介绍-些主要品种的毒理学内容。
1.五氯硝基苯(pentachloronitrobenzene,PCNB) 大鼠内服LD50每千克体重为12g/kg。对大鼠三代繁殖试验的无作用剂量每千克体重为500mg/kg,犬饲喂2年的无作用剂量为30mg/kg,以180~1080mg/kg的PCNB混饲喂犬,可引起胆汁淤积性肝脏机能障碍,继发黄疸性肾病,但这些变化是可逆的。PCNB不在大鼠、犬及母牛组织中蓄积。在牛乳中可发现微量PCNB,组织中可发现PCNB的代谢产物五氯苯胺和甲基五氯苯硫醚,一般其残留量低于lmg/kg。饲喂含PCNB饲料后,接着连续饲喂对照饲料60d,在大鼠组织中不再发现代谢物。
以每千克体重口服215~464mg的PCNB,可引起小鼠肾脏发育不全,而对AKR品系的小鼠无此作用。125mg/kg用于大鼠,既无胚胎毒,亦无致畸作用。
2.六氯苯(六氯代苯,hexachlorobenzene,HCB) 六氯苯内服(每千克体重)LD50为:大鼠3.5g,猫1.7g,兔2.6g。六氯苯对鱼类的毒性较大。幼鼠对六氯苯较敏感。
六氯苯对啮齿类动物为神经毒。中毒时,动物昏睡,反应亢进,进而虚弱甚至瘫痪,偶见阵挛性收缩和惊厥,由接毒六氯苯的母鼠所哺育的幼鼠惊厥尤为多见。六氯苯还可导致体重下降,少尿和便秘。  
以100mg/kg的六氯苯混料饲喂(每天每千克体重约5mg)大鼠,临床上虽未见异常,但雌性大鼠血红蛋白减少和血细胞压积降低,雄性大鼠肝脏重量增加。当饲料中六氯苯的含量增加到500mg或l 000mg时,大鼠表现兴奋,皮疹和震颤。
猪每天摄入50mg六氯苯,可产生卟啉症,并在90d毒性试验未结束前发生死亡。每天给予≤5mg/kg六氯苯,未见卟啉症,但即使无作用剂量(0.5mg/kg)也有粪卟啉排出和肝微粒体酶的诱导作用。
绵羊试验表明,六氯苯可蓄积于绵羊脂肪中,其平衡浓度比饲料浓度约高7~9倍,血液中六氯苯的浓度与脂肪中的浓度相关,但血液中的浓度比脂肪中的六氯苯浓度约低1000倍。鸡试验的结果与绵羊类似,但鸡脂肪中蓄积的六氯苯比饲料中的浓度高出约20~30倍,经喂养1~2个月后,蓄积达到平衡。
尽管中毒动物神经系统的症状表现突出,但是病理剖检未见中枢或外周神经发生病理改变。最明显的变化是肝脏,可见肝细胞增大、内质网增生,在雌性大鼠可见多核肝细胞,局灶性坏死、血管窦内炎症细胞和间质纤维化,在雄性大鼠常见胞浆内涵物。此外,肾上腺束状带增殖、心肌纤维化、肺出血、水肿等。
3.百菌清(daconil) 化学名为2,4,5,6-四氯间苯二腈。为广谱杀菌剂,尤其对蔬菜的大部分病害有良好的防治效果,残效期长,对蔬菜安全。化学性质稳定。小鼠内服每千克体重LD50为3.7g,慢性毒性也很小。对蚕安全,对鱼类毒性稍大,鲤鱼LC50为0.1lmg/L(48h)。对人皮肤无刺激作用。
4.稻瘟酞(rabcide) 化学名为4,5,6,7-四氯苯酞,又名氯百杀。为防治稻瘟病的有效药剂。化学性质稳定,残效期长。急性毒性小。大鼠内服每千克体重LD50>2g,小鼠内服LD50为1g。以含2g/kg稻瘟酞的饲料连续饲喂大鼠90d,未发现不良影响。对蚕毒性小。对鱼类也较安全,鲤鱼LC50为135mg/L(48h)。对人眼、皮肤也无刺激作用。
(四)有机砷杀菌剂
有机砷类杀菌剂(organoarsinic bactericides)在20世纪50年代前后曾用于临床及除草,由于污染环境已被淘汰。三价胂和五价胂化合物均能抑制水稻纹枯病病菌,但使用不当易产生药害,尤其在穗期发生药害,易出现空穗而影响产量。由于胂在植株内转运速度极慢。因此,必须严格控制施药时期和用量, 否则不仅在稻米中会有较多残留,而且连续使用会污染土壤与水质,影响人畜健康。
(五)内吸性杀菌剂

内吸性杀菌剂(innersystemic bactericides)能渗透到植物体内或种子胚内,并可转运至未施药部位,因而具有保护性杀菌剂达不到的效果。内吸性杀菌剂不必广泛喷布,如异稻瘟净颗粒剂可直接撒于稻田水面,植物根部可将其吸收进入植物体内。内吸性杀菌剂的出现和发展,使植物病害化学防治的面貌大为改观,但是病菌的抗药性问题也明显地成为生产上必须重视的大问题。
1.有机磷杀菌剂(organophosphoric bactericide)

最初的有机磷杀菌剂主要是为了取代有机汞剂防制稻瘟病而开发的。1965年,日本首先开发出稻瘟净。-度认为施用过稻瘟净的水稻的大米有异臭, 后经研究, 与稻瘟净本身无关、以后又开发毒性较小、防制效果更好的异稻瘟净。为提高杀虫效果,稻瘟净曾与有机磷杀虫剂马拉硫磷、乐果等合用,但是,与此同时对人和畜的毒性也随之提高。1978年,法国泞先开发出乙磷铝。中国也很快投入生产。乙磷铝的大鼠内服LD50为5.8g/kg。对哺乳动物毒性很小,但必须密切注意抗药性病菌的发展。
关于有机磷对动物的毒性和中毒症状等参阅本章“有机磷杀虫剂”。
2.苯并咪唑类杀菌剂

(1)苯菌灵(benomyl):有效成分为O-甲基-N-(1-丁胺甲酰基-2-苯并咪唑)氨基甲酸酯。与上述代森锰和代森锌等氨基甲酸酯类不同之处,在于分子中没有一个金属阳离子。
大鼠每千克体重内服苯菌灵LD50>10g,内服后99%的苯菌灵在72h内经尿和粪便排出。给犬和大鼠饲喂苯菌灵2年,未发现苯菌灵及其代谢产物在动物组织叫蓄积。作物上的主要残留物是苯菌灵和甲基2-苯并咪唑氨基甲酸酯。
以含0.25%苯菌灵的饲料饲喂大鼠,在3代繁殖试验中,未见其影响动物的繁殖和泌乳性能,断乳仔鼠的组织亦未见任何病理变化。以含0.5%苯菌灵的饲料饲喂妊娠6~15d的母鼠,未见畸胎形成。苯菌灵在大鼠体内可迅速代谢成甲基2-苯并咪唑氨基甲酸酯。
(2)多菌灵(carbendazil):苯菌灵和下面将论及的甲基托布津,在植物体内转化为多菌灵起杀菌作用。在苯并咪唑类杀菌剂中,中国主要开发的品种为多菌灵,它可有效地防制20余种重要作物病害,是-种高效、广谱、低毒的内吸性杀菌剂。大鼠每千克体重内服LD50>15g。多菌灵施于土壤的药效常不稳定,这与有些土壤微生物可以很快分解多菌灵有关。
多菌灵和苯菌灵在实际使用上最突出的问题是容易发生抗药性。
3.硫脲基甲酸酯类杀菌剂 甲基托布津(thiophanate methyl)是内吸性杀菌剂中使用最多的品种。广谱、高效、低毒,但容易产生抗药性。化学性质不稳定。内服LD50 (每千克体重)为:雄性大鼠7.50g、雌性大鼠6.64g;雄性小鼠3.5lg、雌性小鼠3.40g;雄性豚鼠3.64g、雌性豚鼠6.70g;雄性家免2.27g、雌性家兔2.25g。大鼠、小鼠、豚鼠、家兔和犬的经皮下注射(每千克体重)LD50>l0g。
内服大剂量接毒后1~2h,动物发生震颤、强直性或阵挛性惊厥。以含8g/kg甲基托布津饲料饲喂大鼠和小鼠6个月,小鼠发育略迟缓,肝脏轻度肿大,部分肝细胞肥大。2年慢性毒性试验结果表明,大鼠发育略迟缓,甲状腺呈-定程度肥大,在雄性大鼠尤为明显,而且其肾脏系数也升高。小鼠2年慢性毒性试验结果表明,甲基托布津对雄性小鼠的发育略有抑制作用,未见其它方面的改变。甲基托布津无致突变和致畸作用。
几乎所有的甲基托布津在24h从动物机体排出,残留在组织中的甲基托布津,一般在96h内大最排出。
4.吡啶类杀菌剂 这一类杀菌剂中吡氯灵(pyroxychlor)对引起大豆根茎病害的疫霉属病菌有特效, 内吸治疗的残效期长,但是有报道吡氯灵有慢性毒性问题,需作进-步深入研究。
负责人熊本海博士



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